Монастырь, посвященный имени Спасителя, стал первой иноческой обителью города Москвы. Он был основан в 13-м веке святым благоверным Князем Даниилом, сыном святого Александра Невского, на месте занимаемом теперь Даниловским монастырем. Но недолго был Спасский монастырь на этом месте. Всего несколько десятилетий. Сын святого Даниила благочестивый Иоанн Калита, ставший великим князем в 1328 году, пожелал видеть вблизи своего дворца иноческую обитель и по благословению митрополита Феогноста в 1330 году перенес монастырь на Кремлевский Боровицкий холм к церкви Преображения Господня.
Через год вместо деревянного был сооружен и торжественно освящен каменный храм Преображения Господня. В это же время сооружены и другие необходимые для монастыря здания. Кроме того, известно, что при Спасской обители был устроен приют, где бедные и убогие получали пищу и кров.
Во все время существования на старом месте Спасский монастырь был местом постоянного богомолья великого князя и его семейства. В Спасском монастыре находили приют приезжавшие в Москву по делам своих епархий епископы.
В период княжения Иоанна Третьего наступает время нововведений в жизни России. Деревянные здания стали заменяться каменными палатами и теремами. В Москве появляются иностранные зодчие. Как полагают, по инициативе супруги Иоанна Третьего Софии Полеолог начата обширная постройка великокняжеского дворца. Спасский монастырь оказался стесненным в плотном окружении появившихся дворцовых зданий. Великий князь решил перенести монастырь на другое место, на так называемый Васильевский стан на берегу Москвы - реки.
По своему новому положению Спасский монастырь стал называться Новоспасским или монастырем Спаса на Новом.
В 1491 году Иоанн Третий заложил соборный храм в честь Преображения Господня, а в 1496 - освящен.
Почти со времени основания Новоспасский монастырь становится местом погребения знатных боярских родов, преимущественно Романовых. В 1497 или 1498 годах был погребен один из предков Романовых Василий Юрьевич Захарьин.
При Иоанне Грозном Новоспасский монастырь был обращен в крепость и явился сторожевым военным пунктом, защищавшим дорогу в Москву.
С 1640 по 1642 годы уже со вступлением на престол царя Михаила Федоровича Романова монастырь был обнесен каменной оградой с бойницами и башнями взамен прежней деревянной. Для построения таких обширных сооружений были вызваны каменщики, которые образовали слободу вблизи монастыря. После устройства каменной ограды Михаил Федорович возводит жилые каменные помещения и храм во имя Знамения Богоматери, родовой святыни бояр Романовых над местом погребения дядей царя: Василия, Александра, Михаила и Иоанна Никитичей. В это же время была устроена шатровая колокольня с храмом во имя св. Саввы Освященного. В последние годы своего царствования Михаил Федорович приступил к постройке нынешнего Преображенского собора и Покровского храма.
В царствование Алексея Михайловича 19 сентября (ст. стиль) 1647 в монастырь был принесен нерукотворный образ Христа Спасителя из города Хлынова, нынешней Вятки, ознаменованный там чудесами.
Именно в это время цари стали посещать монастырь не только для поклонения гробам своих предков, но и для молитвенного обращения к этой святыни. Образ исчез с приходом в монастырь большевиков.
В 17-ом веке в монастыре были устроены застенки и затворы для преступников и разного рода еретиков. В 1618 году сюда бы прислан и преподобный Дионисий, знаменитый защитник России в годы лихолетья, настоятель Троице-Сергиевой Лавры. Своими врагами он был оклеветан как мнимый еретик и заключен в Новоспасский монастырь, где его морили голодом и дымом.
Усердие к Новоспасскому монастырю имел царь Феодор Алексеевич, особенно после погребения здесь любимой тетки Ирины Михайловны. Царь считал своим долгом бывать в сей обители, и по примеру отца и деда собственноручно раздавать милостыню настоятелю, келарю и братии обители. Посещали Новоспасский монастырь и царевна София, а также Петр и Иоанн Алексеевич.
С конца правления Петра Первого начинается постепенный упадок Новоспасского монастыря. Лишь Елизавета Петровна имела благоволение к Новоспасскому монастырю, который часто посещала. В 1737 и 1747 во время сильных пожаров в Москве значительно пострадал и монастырь. В 1764 году при Екатерине Второй последовала известная секуляризация церковного имущества, монастырь лишился всех своих поместий, а значит и доходов. Число обитателей заметно сократилось. Во время эпидемии чумы в 1771 году Новоспасский монастырь явился и карантином, куда стекались жители со всей Москвы.
Тяжелым испытанием для монастыря стало нашествие Наполеона. Сначала обитель подверглась разрушению от неприятеля, а затем от вспыхнувшего пожара. Известно, что перед бегством французы вырыли ямы под собором, чтобы взорвать его. Но не успели. С уходом неприятеля монастырские храмы были вновь отремонтированы и освящены. С начала 50-ых годов 19-го века и до конца 70-ых настоятелем монастыря был архимандрит Агапит Введенский - известный в то время аскет и друг святителя митрополита Московского Филарета. Управление этого настоятеля замечательно тем, что им был поднят дух иночества, на что и обращалось им исключительное внимание, так что Новоспасский монастырь являлся образцом в этом отношении для других штатных монастырей.
В 1913 году - в год 300-летия дома Романовых - Новоспасский монастырь посещает Император Николай Второй. 26 мая 1913 года Государь изволил благодарить за стройное и красивое пение народный хор монастыря, который исполнил юбилейные кантаты и тропарь Феодоровской иконе Божьей Матери - покровительнице царственной фамилии.
В те годы Новоспасский монастырь, расположенный на окраине Москвы, становится центром религиозно-нравстенного просвещения населения. На фоне всеобщего охлаждения к вере в обители проводились миссионерские занятия, обучение неграмотных; многочисленным было и организованное при монастыре Общество церковного пения и трезвости. Число молящихся значительно возросло - по воскресным и праздничным дням храмы монастыря не могли вместить всех желающих.
В 1918 году Новоспасский монастырь был закрыт. К осени здесь уже действовал концентрационный лагерь. Святое место стало местом смерти и тюремного заключения. В первые годы здесь находилась женская тюрьма, затем "исправительно-трудовой лагерь" для уголовников и политических заключенных. В 1930-е годы начался новый этап разорения древней обители. Был уничтожен знаменитый некогда монастырский некрополь, занимавший 2/3 территории обители, и где покоились видные деятели Государства Российского и Церкви. В 1935 году территория монастыря передана в ведение хозяйственного управления НКВД. В соборном храме разместили архив НКВД Московской области, в Никольском - склад конфискованной мебели и картофелехранилище, остальные пригодные помещения были переоборудованы и заселены. И все же поруганный и оскверненный, превращенный в место пыток и смерти, монастырь продолжал напоминать о великой Руси, ее славной истории и преданности христианству. Тогда было решено его взорвать. Но помешало этому начавшаяся Великая Отечественная война.
В 1950-е годы безо всякого внешнего воздействия рухнул щит с лозунгом "Дома культуры вместо монастырей", висевший над входом в усыпальницу бояр Романовых. В результате открылся чудесный мозаичный образ Спасителя Нерукотворного. Через десять лет началось выселение жильцов и различных учреждений из монастырских помещений. В 1967 году в результате открытого письма Павла Корина был закрыт медвытрезвитель в Знаменском храме. В 1968 году на территории обители создается "Музей истории и современной практики реставрационного дела в СССР". Тогда же начались реставрационные работы, продолжавшиеся более 20 лет. В основном они касались внешнего облика некоторых зданий. Внутри же расположились объединения "Союзреставрация" и ВНИИ реставрации с их художественно-производственными мастерскими.
4 декабря 1990 года Новоспасский монастырь возвращен Московской Патриархии. Это решение было принято в день празднования Введения Пресвятой Богородицы во храм. Спустя ровно 500 лет после закладки каменного Спасо-Преображенского собора в монастыре вновь затеплилась молитва.
23 марта 1991 года по благословению Святейшего Патриарха Московского и всея Руси Алексия Второго в главном храме была отслужена первая Божественная Литургия.
Постановлением Святейшего Патриарха и священного Синода монастырю был присвоен статус Ставропигиального, на должность наместника был назначен архимандрит Алексий (Фролов) (ныне - архиепископ Орехово-Зуевский - викарий Святейшего Патриарха).
Молитвами и трудами братии и прихожан стал восстанавливаться и внешний облик монастыря. До настоящего времени ведутся реставрационные работы, благоустраивается территория, украшаются храмы.